TRANSFERENCIA MITOCONDRIAL

INDICE

1. Introducción
2. Pronuclear Transfer
3. Maternal Spindle Transfer (MST)
4. Valoración Ética
5. Conclusión
6. Bibliografía y Notas

 

1. INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias son pequeños orgánulos celulares cuya principal función es la producción de energía celular. Estos orgánulos contienen su propio ADN, el llamado ADN mitocondrial (ADNmt), que es distinto del ADN nuclear. En humanos, el ADNmt contiene 37 genes, lo que supone alrededor de un 0.1% del genoma total (1).

Las múltiples copias de ADNmt que contienen las células de un organismo suelen ser idénticas, lo que se conoce como homoplasmia. No obstante, cuando existen mutaciones, el ADNmt alterado normalmente coexiste, en diferentes proporciones, con el ADNmt normal, lo que se denomina heteroplasmia. Dependiendo de los niveles de mutación, la manifestación de los síntomas de la enfermedad será más acusada. En general, a mayor proporción de mitocondrias mutadas, más severos serán los síntomas de la enfermedad. La proporción necesaria para que se manifieste la enfermedad varía dependiendo de la mutación, del tejido e incluso del individuo (2). En el caso de las mutaciones puntuales más comunes, la enfermedad se manifiesta a nivel celular si se supera un umbral del 80-90% de mitocondrias mutadas (3), (4).
El ADNmt es heredado exclusivamente vía materna. Sin embargo, el nivel de heteroplasmia varía entre individuos descendientes de la misma madre portadora de ADNmt mutado. Esto es debido al efecto de “cuello de botella” que se da en la transmisión mitocondrial, por el que solo un número limitado y aleatorio de las mitocondrias de la madre pasa a la descendencia (5).

Las alteraciones mitocondriales provocan una carencia de energía celular que puede afectar a distintos órganos, manifestándose diversos fenotipos clínicos (6). Estas enfermedades afectan aproximadamente a 1 persona de cada 5000, mientras que 1 de cada 200 personas sanas es portadora de una mutación mitocondrial patogénica que puede afectar a la descendencia de las mujeres portadoras (7).

Hoy por hoy no existe cura para estas enfermedades, por lo que la práctica clínica se mueve más en la línea de prevenir o minimizar la transmisión madre-hijo de las mismas. Así, para evitar el riesgo de concebir un hijo afectado, las mujeres recurren a la donación de óvulos, al diagnóstico genético preimplantacional (PGD) o al diagnóstico prenatal (PND) (2). En los últimos años se han desarrollado específicamente dos nuevas técnicas, la Maternal Spindle Transfer (MST) y la Pronuclear transfer (PNT). Son las llamadas técnicas de transferencia mitocondrial. Estas técnicas parecen tener un gran potencial de aplicación, y ya han sido legalizadas en Inglaterra, aunque su uso clínico no se efectuará hasta que se constate su seguridad.

 

2. PRONUCLEAR TRANSFER
Esta técnica consiste en la realización de una fecundación in vitro utilizando los óvulos de la futura madre, cuyas mitocondrias contienen ADNmt mutado, y los espermatozoides del futuro padre, y la posterior extracción, tras un día de desarrollo, de los pronúcleos, dejando atrás la mayoría de las mitocondrias mutadas. Estos pronúcleos se transfieren a un cigoto enucleado, formado por la unión de un óvulo sano de donante y un espermatozoide del futuro padre o de donante. Es necesario que los pronúcleos se transfieran a un cigoto enucleado, y no a un ovocito, porque el estado de desarrollo debe ser el mismo. A continuación, el cigoto híbrido se desarrolla in vitro hasta alcanzar un estado adecuado para ser transferido al útero materno.

La PNT se aplicó por primera vez con éxito en ratones, el año 1983 (8) y posteriormente se han realizado algunos experimentos en cigotos humanos, aunque ninguno ha llegado a término (2). La aplicación clínica de la PNT solo se ha registrado una vez, en China. Se consiguió un embarazo de trillizos, pero ninguno llegó a término (9). Destacan las experiencias realizadas por un grupo de investigadores de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, los cuales obtuvieron en 2005 una licencia de la Human Fertilisation and Embryology Authority que les permitía aplicar la técnica en embriones con un número anormal de pronúcleos, donados por no poder ser utilizados en los tratamientos de fertilidad. Mediante la aplicación de esta técnica en cigotos humanos, este grupo consiguió eliminar más de 98% de las mitocondrias maternas (10), lo cual en principio sería suficiente para evitar la manifestación clínica de la enfermedad y su transmisión a generaciones posteriores. No obstante, los investigadores advierten que es necesario realizar experiencias adicionales en otras situaciones: por ejemplo, utilizando embriones fertilizados normalmente o utilizando oocitos de mujeres con un elevado nivel de mutación del ADNmt (10).

 

3. MATERNAL SPINDLE TRANSFER (MST)
En el momento de la metafase II, última fase de la maduración ovocítica previa a la fertilización, los cromosomas se encuentran agrupados (spindle complex) en un lado del ovocito. La MST consiste en extraer del ovocito materno, cuyo ADNmt presenta alguna mutación, los cromosomas en este estadio, para a continuación transferirlos a un ovocito sano de donante, cuyo spindle complex ha sido eliminado. El ovocito híbrido es fertilizado in vitro y posteriormente se transfiere al útero de la madre.

La MST se realizó en primates (Macaca mulatta) en 2009, consiguiéndose el nacimiento de cuatro monos sanos, en los cuales no se detectó la presencia de mitocondrias maternas (11). Estos son los primeros animales nacidos tras un procedimiento de MST. Posteriormente, se probó la técnica en ovocitos humanos (12). En este caso, aunque un 52% de los cigotos fueron fertilizados anormalmente, el resto fueron capaces de desarrollarse a blastocistos y producir células madre de manera semejante a los controles. Al parecer, la fertilización anormal se debe a una activación prematura de los ovocitos, previa a la fecundación. Los investigadores sugieren que realizar las manipulaciones en un medio con Ca2+ o suplementado con MG132 podría ser una solución a este problema. Por tanto, investigaciones adicionales son necesarias para la aplicación clínica de esta técnica.

 

4. VALORACIÓN ÉTICA
Las técnicas de transferencia mitocondrial plantean una serie de cuestiones bioéticas comunes, entre los que destacan el hecho de que suponen una modificación genética de la línea germinal y que los niños nacidos tras su aplicación tendrían un vínculo genético con tres personas, sus padres y la donante.

La modificación genética de la línea germinal consiste en la introducción en los gametos o en el embrión temprano de un ADN extraño, que pasará a los hijos y a las generaciones futuras. Mientras que la terapia génica somática, que no altera la globalidad del genoma y no es transmisible a la descendencia, es generalmente aceptada, la terapia génica germinal es más controvertida. En este caso, los riesgos de la modificación genética son muy difíciles de predecir, lo cual se ve agravado por el hecho de que la modificación se transmitirá a la descendencia. Otro inconveniente es la imposibilidad de que las persona nacidas tras la aplicación de estas técnicas den su consentimiento informado. Además, la manipulación genética de la línea germinal podría ser utilizada con fines eugenésicos en vez de terapéuticos. No obstante, no existe un consenso general entre los investigadores en cuanto a incluir las técnicas de transferencia mitocondrial en el campo de la terapia génica germinal, ya que no actúan sobre el ADN nuclear (ADNn), sino sobre el de las mitocondrias (2). A día de hoy parece que el ADNmt se encarga solamente de la producción de energía celular y que no tiene ninguna influencia sobre el fenotipo, por lo que su modificación no plantearía los mismos inconvenientes éticos que la modificación del ADNn. Sin embargo, es necesario realizar estudios sobre la interacción del ADNmt y el ADNn para determinar con seguridad si el ADNmt tiene alguna influencia sobre características esenciales de los individuos y, si esto es así, hasta qué punto.

Las experiencias de los donantes y receptores en cuanto a las relaciones establecidas tras la donación, o en cuanto al deseo de establecerlas, varían dependiendo de la naturaleza de la donación. Al tener las mitocondrias su propio ADN, su donación tiene una implicación que no tiene la donación de órganos o tejidos, pues los niños concebidos tendrán un vínculo genético con tres personas; sus padres y la donante. Solo se pueden hacer suposiciones acerca de las consecuencias que tendrá para el niño el estar relacionado genéticamente con 3 personas. No obstante, teniendo en cuenta la mínima proporción de ADN que aportan las mitocondrias, un 0,1%, no parece razonable considerar a la donante como un tercer progenitor (o una segunda madre). Es innegable que no puede considerarse al mismo nivel de causalidad que los padres propiamente dichos, y tampoco resulta lógico definir a la donante como una madre menos madre. Por tanto, este término no parece acertado para referirse a la donante. Además, llamar “madre” a la donante podría ser perjudicial para el niño, pues podría afectar al desarrollo de su identidad personal y a su percepción de la unidad entre sus padres. En cuanto al posible interés del niño por contactar con la donante o viceversa, es algo que podría ocurrir, como ocurre en otros casos de donación de órganos, tejidos o gametos. En el caso de que se aprueben las técnicas de donación de mitocondrias, la legislación debe anticiparse a esta posibilidad, de manera que queden reguladas de antemano las cuestiones de confidencialidad y de posible contacto con la donante.

La PNT plantea serios impedimentos morales para su aplicación. El más importante es que requiere la destrucción de un embrión por cada embrión producido, ya que los pronúcleos deben transferirse a un “recipiente” en el mismo estado de desarrollo, esto es, un cigoto enucleado. Por tanto, esta técnica, que atenta necesariamente contra la vida del embrión, resulta éticamente inaceptable. Por otra parte, su realización precisa de la producción de embriones in vitro, ya que el cambio mitocondrial se lleva a cabo tras la fecundación, por lo que es necesario tener acceso al embrión. Así, la PNT atenta también contra la unidad entre la dimensión unitiva y procreativa del acto sexual y contra la causalidad paterno-filial, lo que tampoco es éticamente aceptable.

En la MST la transferencia cromosómica se produce previamente a la fertilización, de manera que lo que se manipula son los ovocitos, en vez de los cigotos. No obstante, es necesario esclarecer la posibilidad de aplicar tras su realización una técnica de reproducción asistida éticamente lícita, distinta de la fecundación in vitro.

 

5. CONCLUSIÓN
Dada la imposibilidad actual de curar los trastornos asociados al ADNmt una vez están presentes en el individuo, prevenir su transmisión se presenta como una posibilidad prometedora para las familias afectadas por este tipo de enfermedades. No obstante, las técnicas disponibles para su realización plantean serias dificultades éticas, en algunos casos insalvables.

La PNT es una opción éticamente inadmisibles, pues entraña de forma inherente prácticas tales como la fecundación in vitro o la destrucción de embriones. La MST, en cambio, no presenta estas dificultades éticas en sí misma. Sin embargo, para que su aplicación clínica pueda considerarse éticamente aceptable, es necesario sustituir la subsiguiente fecundación in vitro por una técnica de reproducción asistida que salvaguarde la vida y la dignidad del embrión humano, así como la unión entre sexualidad y procreación.

 

6. Bibliografía y Notas

1. Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat Genet 1999;23(2):147.
2. Nuffield Council on Bioethics. Novel techniques for the prevention of mitochondrial DNA disorders: an ethical review. London; 2012.
3. Chinnery PF, Howell N, Lightowlers RN, Turnbull DM. Molecular pathology of MELAS and MERRF. The relationship between mutation load and clinical phenotypes. Brain 1997;120 (Pt 10):1713-21.
4. White SL, Collins VR, Wolfe R, Cleary MA, Shanske S, DiMauro S et al. Genetic counseling and prenatal diagnosis for the mitochondrial DNA mutations at nucleotide 8993. Am J Hum Genet 1999;65(2):474–82.
5. Freyer C, Cree LM, Mourier A, Stewart JB, Koolmeister C, Milenkovic D et al. Variation in germ line mtDNA heteroplasmy is determined prenatally but modified during subsequent transmission. Nat Genet 2012;44(11):1282–5.
6. Chinnery PF, Hudson G. Mitochondrial genetics. Br Med Bull 2013;106:135-59.
7. Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet 2008;83(2):254-60.
8. McGrath J, Solter D. Nuclear transplantation in the mouse embryo by microsurgery and cell fusion. Science 1983;220(4603):1300–2.
9. Zhang J, Zhuang G, Zeng Y, Acosta C, Shu Y, Grifo J. Pregnancy derived from human nuclear transfer. Fertil Steril 2003;80(Suppl 3):56.
10. Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM et al. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature 2010;465(7294):82-5.
11. Tachibana M, Sparman M, Sritanaudomchai H, Ma H, Clepper L, Woodward J et al. Mitochondrial gene replacement in primate offspring and embryonic stem cells. Nature 2009;461(7262):367–72.
12. Tachibana M, Amato P, Sparman M, Woodward J, Sanchis DM, Ma H et al. Towards germline gene therapy of inherited mitochondrial diseases. Nature 2013;493(7434):627-31.
Lucía Gómez Tatay
Observatorio de Bioética
Universidad Católica de Valencia

 

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Aznar, Justo, TRANSFERENCIA MITOCONDRIAL, en García, José Juan (director): Enciclopedia de Bioética, URL:http://www.enciclopediadebioetica.com/index.php/todas-las-voces/280-transferencia-mitocondrial

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